Complications neurologiques à l'alcool, connues et méconnues
Epilepsie et alcoolisme et Encéphalopathie hépatique.

Dr Patricia Garde-Arthaud et

Dr Julien Jung, neurologues à l'Hôpital Edouard Herriot – Pav N

juin 2012

 

D'après diaporama

EPILEPSIE ET ALCOOLISME

ALCOOLISME

Aux urgences : cause la plus fréquente des crises chez l’adulte : 40 à 50 %

• ALCOOL = RISQUE MAJEUR
• Connues depuis la nuit des temps, déjà notifiée dans les textes Egyptiens il y a 8000ans.
• Morbius convivialis chez les Romains
• Les crises sont trois fois plus fréquentes chez l’éthylique
• 4 à 7 % des éthyliques chroniques ont des crises
• Une étude longitudinale a montré qu’après une 1ere crise de sevrage 1/3 des éthyliques en auront dans les 3 ans.

Circonstances d’apparition

-          crises au cours du sevrage ++++

-          crises contemporaines d’une intoxication aigue massive

-          crises secondaires à un autre antécédent neurologique notamment traumatique

-          cause nouvelle

-          crises survenant au cours d’une encéphalopathie

Action alcool sur neurotransmetteurs

RENFORCEMENT

- Gaba : augmentation au début.

- Sérotonine : augmente taux extracellulaire.

- Dopamine : augmente la libération dans le noyau accumbens.

- Opioïdes endogènes : libération.

DIMINUTION

- NMDA : diminution au début.

- Noradrénaline.

Sevrage et neurotransmetteurs

DIMINUTION

- Dopamine : Dysphorie.

- Opioïdes :   Douleur, dysphorie.

- Sérotonine:Douleur, dysphorie, dépression.

- GABA : Anxiété, attaque de panique, crises.

AUGMENTATION

-         CRF (Corticotropine Releasing Factor) Stress.

-         Noradrénaline : Agitation, tremblements, sueurs, tachycardie, larmoiements, rhinorrhée .

-         Glutamate : Crises, Mort neuronale.

Crises de sevrage

Les plus fréquentes

• En général 12 à 48h après l’arrêt.
• Crises généralisées (unique ou répétées).
• Sur un terrain particulier : buveur depuis au moins 3 ans.
• Les 3 facteurs : rapidité du sevrage, importance de la prise d’alcool auparavant, effets résiduels de la prise chronique.
• Dosage alcoolémie à toujours réaliser.
• ATTENTION : parfois le sevrage est souvent du à des causes intercurrentes : plusieurs causes peuvent être impliquées.
• Peut annoncer un Delirium Tremens (même circonstances d’apparition).

Syndrome de sevrage

Dès 24 h, Maxi dans les 48 à 72 heures

• Troubles psychiques

–         Anxiété agitation irritabilité insomnie cauchemars

• Troubles digestifs

–         Anorexie nausées vomissements

• Disparaît très vite avec une consommation d'alcool
• Traitement :

- Benzodiazépines

- Disparaît en 2 à 5 jours en l'absence de consommation

Traitement Syndrome de sevrage

Les Benzodiazépines :

L’oxazepam (Seresta) est un bon choix :

- délai et durée d’action  intermédiaire,

-    conjugué directement par le foie sans passer par le système enzymatique du cytochrome P450 (peu modifié par les atteintes hépatiques et son élimination se fait par voie rénale).

Idem Lorazépam (Temesta ®).

Ces médicaments ne nécessitent pas une oxydation hépatique et ils n'ont pas de métabolites actifs.

Ils risquent donc moins de provoquer une sédation excessive et sont moins addictogènes

Diazépam (Valium) : demi-vie longue.

Prévention encéphalopathie Gayet-Wernicke : vitamines.

Traitement pharmacologique du sevrage.

Dans les deux schémas, administrer 15 mg d’oxazépam (Seresta®) (ou diazépam [Valium®] 5 mg) si les symptômes de sevrage persistent 30 minutes après la dernière prise d’oxazépam (Seresta®) (ou diazépam [Valium®]) et ceci jusqu’à amendement complet des symptômes.

Schéma à dose fixe :

Oxazépam (Seresta®) 30 mg (ou diazépam [Valium®] 10 mg) toutes les 6 heures pendant 24 heures puis

Oxazépam (Seresta®) 15 mg (ou diazépam [Valium®] 5 mg) toutes les 6 heures pendant 48 heures.

Schéma «symptomatique» :

Oxazépam (Seresta®) 15 mg (ou diazépam [Valium®] 5 mg) en présence de symptômes de sevrage modérés,

Oxazépam (Seresta®) 30 mg (ou diazépam [Valium®] 10 mg) en présence de symptômes de sevrage marqués.

Delirium Tremens

Pic : entre 5ème et 7ème jour

–         Syndrome confusionnel avec hallucinations oniriques

–         Tremblements intenses et généralisées

–         Agitation majeure liée à une angoisse intense; risque de passage à l'acte

–         Sueurs profuses, fièvre, tachycardie, hyper ou hypotension,

–         Déshydratation

Résolution sous traitement en quelques jours avec amnésie.

Autres causes (parfois associées au sevrage)

Métaboliques :          Hypoglycémie,

Hyponatrémie.

- Encéphalopathie hépatique,

- Tumeur, AVC.

- Infection : en particulier méningo-encéphalite.

- Traumatisme crânien : HSD, Hématome intracrânien.

- Intoxications autres (benzodiazépines, médicaments…).

Cause nouvelle

Savoir repérer une nouvelle cause : tumeur, métastase d’un néo pulmonaire (car ils fument souvent….)

• Il faut donc interroger et examiner le patient.
• Examen complémentaire si on en a les moyens : EEG, Scanner.
• Prudence si crises focalisées ou des ralentissements focalisés.
• S’il y a une cause, traitement de la cause et discussion traitement au long cours d’emblée (en plus arrêt intoxication).

EPILEPSIE ALCOOLIQUE

Condition d’apparition des crises de "l’épilepsie alcoolique"

Il faut plusieurs années d’intoxication : une douzaine d’années pour voir apparaître l’épilepsie alcoolique.

10 à 12 ans

. Grande quantité

Terrain et conditions d’apparition de crises d’épilepsie "alcoolique"

• Prédominance masculine.
• Délai entre début de l’éthylisme et apparition de crises : plusieurs années (douzaine).
• Il existe une relation directe et proportionnelle avec la quantité consommée.
• Ce sont le plus souvent des crises généralisées.
• Risque dès que la consommation excède 50 g/jour (2 verres alcool fort+ ¼ litre de vin).
• Risque de crise si     > 50 g/jour chez l’homme,

> 25 g/ jour chez la femme.

Plusieurs théories et causes de l’épilepsie "alcoolique".

Atrophie présente chez 74% des gros buveurs chroniques (au moins 3 ans, 8 ans en moyenne). Ceux-ci font des crises géné-alisées.

Atrophie présente chez 74% des gros buveurs chroniques (au moins 3 ans, 8 ans en moyenne). Ceux-ci font des crises généralisées.Effet "kin AVC, Traumatismes crâniens plus fréquents chez les buveurs. Effet "kindling" : sevrages répétés

Effet alcool et Gaba

Le meilleur traitement

Arrêt alcool.

• Si cause connue (Antécédents hématome intra crânien… avec crises partielles et/ou secondairement généralisées), on traite la cause en plus.

Quels traitements antiépileptiques ?

Se méfier des benzodiazépines qui, au long cours, peuvent favoriser l’apparition d’une encéphalopathie hépatique.

• Les barbituriques peuvent être utilisés (demi-vie longue, pas chers) mais risque potentialisation avec l’alcool.
• Eviter Dépakine.
• Attention dihydan, tégrétol, trileptal, lamictal pour leur hépatotoxicité par hypersensibilisation (effet immuno-allergique).
• Le lamictal peut être intéressant (petites doses, effet bon sur le moral).
• On peut utiliser le keppra mais attention à la dépression.
• Epitomax (dépression, agressivité, effet coupe-faim mais on a pu l’utiliser comme aidant au sevrage).
• Le neurontin ou le lyrica peuvent être essayés (effet sur douleurs neuropathiques par ailleurs). Surveiller tout de même le foie.
• Zonegran possible mais risque d’hypersensibilité (parfois dépression mais moins qu’avec keppra et épitomax).
• Un nouveau peut-être intéressant dans les crises partielles : Vimpat.
• Pas d’interaction. Peu d’effet "dépressiogène".
• Action sur crises généralisées ? Sans doute pas.
• Autre nouveau : Zebinix ; crises partielles plutôt.

Choix du traitement

Savoir s’adapter à chaque cas.

• Bien étudier le terrain.
• Surveiller le patient sous traitement.

Conclusion

Les crises de sevrage sont les plus fréquentes.

• Toujours penser à une autre cause : antécédent d’hématomes intracrâniens, encéphalopathie…
• Se méfier des crises partielles.
• Examiner, examens complémentaires : scanner, EEG.
• L’épilepsie alcoolique semble exister (encore discuté) : il faut 10 à 12 ans d’intoxication en grande quantité pour la voir apparaître.
• Traitement : arrêt alcool et/ou antiépileptiques.

ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE

A bien savoir reconnaître.

D'après diaporama

Définition

L’ensemble des troubles neuropsychiques aigus ou chroniques dus à une

-         insuffisance hépatocellulaire

-         et/ou à un shunt porto cave.

Les Hypothèses

Les principales hypothèses :

-         circulation accrue de substances neurotoxiques d’origine digestive

-         altération de la neurotransmission.

-         perturbations du métabolisme cérébral (résultant d’une carence en nutriments).

Au cours de l’insuffisance hépatique :

-         Il semble exister une augmentation non spécifique de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.

Celle-ci peut aboutir à la constitution d’un oedème cérébral ainsi qu’à une augmentation de l’exposition du cerveau à diverses substances neurotoxiques présentes dans le sang.

-         Il y aurait :

des perturbations de la neurotransmission (résultant d’anomalies du métabolisme des neurotransmetteurs physiologiques) ;

des perturbations du métabolisme cérébral (résultant d’une carence en nutriments).

Hypothèses neurotoxiques

Ammoniac

Mercaptans et acides gras à chaînes courtes

Ammoniac

Accumulation d’ammoniac : NH3  par :

- Accumulation d’ammoniac : NH3  par : Diminution de la clearance hépatique. - Présence de voies de dérivation porto systémiques.

Atteinte neurologique

 

Cette molécule gazeuse est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, isolant et protégeant le cerveau de la circulation sanguine et de ses toxines. L'ammoniaque endommage les cellules du cerveau, particulièrement les astrocytes

Mercaptans et acides gras à chaînes courtes

Les concentrations des mercaptans et acides gras à chaînes courtes, sont augmentées au cours de la cirrhose. Ils sont neurotoxiques à forte dose et pourraient agir en synergie avec l'ammoniac (théorie synergique de l'encéphalopathie hépatique).

Hypothèses d'altération de la neurotransmission

Système acide gamma-aminobutyrique et glutamate

Catécholamines

Sérotonine

Benzodiazépines

Système acide gamma-aminobutyrique et glutamate

Au cours de l’encéphalopathie, il semble exister un déséquilibre entre les systèmes neurotransmetteurs inhibiteurs (dont l’activité est globalement augmentée) et les systèmes neurotransmetteurs activateurs (dont l’activité est globalement diminuée).

Pouvant expliquer les troubles de la vigilance et de la conscience

Activation du système GABAergique=inhibiteur

Lors IH (insuffisance hépatique):

- augmentation nombre de récepteurs GABA post-synaptiques,

- augmentation du GABA produit par les intestins,

- passage de la barrière hémato-encéphalique

Dans IH :

La stimulation des récepteurs par des médicaments appartenant à la classe des benzodiazépines augmente le tonus GABAergique. Il y a une interaction synergique avec les récepteurs agonistes des benzodiazépines

D’où une altération de la vigilance

La possibilité d’une activation anormalement importante des récepteurs aux benzodiazépines au cours de l’encéphalopathie a conduit à proposer l’utilisation d’antagonistes des benzodiazépines (tel que le flumazénil).

Déplétion  du   système glutaminergique = activateur

• Glutamate = neurotransmetteur le plus puissant du cerveau
• L’ammoniac induit des altérations du transport de certains acides aminés vers le cerveau
• L’hyperammoniémie s’accompagne d’une déplétion cérébrale en glutamate
• D’où les troubles de conscience…

Déséquilibre des amines

Du fait des perturbations chez le cirrhotique

Catécholamines

-   Les neurotransmetteurs catécholaminiques (NA, dopamine) sont synthétisés à partir d'acides aminés aromatiques.

-   Lors de la cirrhose : déséquilibre de l'équilibre entre acides aminés aromatiques et acides aminés ramifiés

-   réduction de la synthèse des catécholamines (dopamine en particulier) au bénéfice de celle de substances voisines (octopamine...)

-   compétition avec les catécholamines pour la fixation sur leur récepteur

-   D’où l’existence de signes extrapyramidaux…

Sérotonine

-         La sérotonine est impliquée physiologiquement, entre autre, dans le rythme du sommeil

-         Sa concentration intra-cérébrale et celle de ses métabolites sont augmentées lors de l'encéphalopathie hépatique.

-         D’où les troubles de la vigilance.

Benzodiazépines "endogènes"

Des substances naturelles circulantes, ayant une structure et des propriétés semblables aux benzodiazépines synthétiques (“ benzodiazépines endogènes ”) ont été mises en évidence dans le sang et le LCR des malades porteurs d'encéphalopathie hépatique. Elles seraient susceptibles de stimuler les récepteurs aux benzodiazépines et d’augmenter ainsi le tonus GABAergique.

L’augmentation de la concentration de ces substances pourrait être liée à un métabolisme hépatique insuffisant ?

Altérations du métabolisme cérébral résultant d’une carence en nutriments

Des altérations du métabolisme cérébral ont été rapportées dans des modèles expérimentaux d’encéphalopathie chez l’animal.

• L’hypoglycémie, parfois observée au stade terminal de l’insuffisance hépatique pourrait contribuer à ces altérations.
• L’existence d’altérations du métabolisme cérébral au cours de l’insuffisance hépatique n’est pas clairement établie chez l’homme.

Diagnostic clinique

Plusieurs stades associant :

- des troubles du comportement et des fonctions intellectuelles.

- des troubles moteurs.

- des troubles de la conscience.

Tests neuropsychologiques

Indispensables pour diagnostiquer l’EH minime.

• Evaluation de la vitesse des processus cognitifs, de leur flexibilité.
• Evaluation de processus neurologiques et musculaires complexes.

1) Digit symbol test :

Associer des symboles avec des numéros le plus vite possible.

2) NCT-A (number connection test A) :

Ordonner des chiffres  dans un ordre arithmétique (1-2-3..).

3) NCT-B :

Chiffres et lettres à ordonner alternativement dans l’ordre alphabétique et arithmétique. (1-A-2-B-3..).

4) Serial dotting test :

Disposition de cercles sur une feuille. Le patient doit faire des points au centre le plus vite possible.

5) Line tracing test :

Tracer un trait entre deux lignes séparées de 5 mm, sans toucher les bords, et le plus vite possible.

Signes cliniques

Stade I

Les troubles du comportement sont au premier plan :

- apathie.

- irritabilité ou, au contraire, jovialité inadaptée.

- inversion du rythme nycthéméral.

Stade I (examen clinique)

-   un asterixis ou flapping tremor: trouble du maintien de l'attitude, mis en évidence en position bras tendus, poignets en extension, doigts écartés.

-  un foetor hepaticus, odeur douceâtre (pomme pourrie) de l'haleine.

Flapping tremor

 

Stade II

. Majoration des troubles du comportement

- alternance de phases d'agitation et de torpeur.

- incohérence des propos.

.Anomalies motrices

- Hypertonie de type extrapyramidale.

- Réflexes ostéo-tendineux vifs.

- réflexe cutané plantaire parfois en extension,   unilatérale ou bilatérale.

Stades III et IV

-   Troubles de la conscience avec coma d'abord réactif puis totalement aréactif, hypotonique.

-   Crises convulsives tonico-cloniques, habituellement généralisées.

Examens complémentaires utiles

Aucun examen complémentaire ne permet un diagnostic de certitude d'encéphalopathie hépatique.

Cependant, leur réalisation permet :

- d'étayer le diagnostic d'encéphalopathie hépatique.

- d'en rechercher la cause.

- d'éliminer d'autres diagnostics.

Examens biologiques

Examens biologiques reflétant l'insuffisance hépato-cellulaire :

- diminution du TP et du facteur V.

-         diminution de l'albuminémie.

Examens reflétant les troubles de la conscience : gaz du sang (alcalose respiratoire, témoin de l'hyperventilation).

L'ammoniémie artérielle est un examen  “ spécifique ”, mais de dosage délicat.

Autres examens biologiques

• GammaGT,
• CDT (carbohydrate deficient transferrine),
• Transaminases,
• NFP : macrocytose.

CDT (carbohydrate deficient transferrine)

• Valeur prédictive positive permet de confirmer l'addiction alcoolique en cas de positivité du test à près de 98%.
• Trois consommateurs excessifs d'alcool sur quatre sont identifiables.
• Une série montre surtout l'intérêt de la CDT dans le diagnostic de consommation excessive intermittente (absence de GGT) et le suivi de l'abstinence.

Rechercher la Cytolyse

• Recherche d'une cytolyse majeure (taux de transaminases supérieur à 20 fois les valeurs normales), évocatrice d'hépatite aiguë à l'origine de l'encéphalopathie hépatique.

EEG

-   Examen complémentaire intéressant.

-   Ralentissement et/ou instabilité du rythme de base.

-   Apparition d'ondes anormales, continues ou survenant par bouffées (ondes triphasiques), dépressions de l’activité, crises électriques….

-    5 stades.

Ondes lentes triphasiques

 

Facteurs déclenchants

-   Hémorragie digestive: NFS, lavage gastrique,

-   fièvre: hémoculture, ponction ascite, ECBU, Rx thorax. Bilan infectieux même sans fièvre,

-   prise médicamenteuse : sédatifs (benzodiazépines…), diurétiques (Na, créatinine…),

-   poussée évolutive de la maladie causale (hépatite alcoolique aiguë),

-   antécédent d'anastomose porto-cave chirurgicale.

-   anastomose porto-cave spontanée : échographie ou écho-Doppler.

-   encéphalopathie hépatique fluctuante, d'installation progressive.

Eliminer une autre maladie neuropsychique

A réaliser si :

-   atypie clinique (signe de localisation).

-   absence de tout facteur déclenchant et/ou d'insuffisance hépatocellulaire grave.

On pratiquera :

-   un ionogramme sanguin (autres complications métaboliques : hypoglycémie, acidocétose, insuffisance rénale organique...).

-   un taux d'alcoolémie (ivresse aiguë).

-   un EEG (état de mal convulsif).

-   un Scanner (hémorragie cérébro-méningée) ;

-   une PL.

Eliminer

-   Encéphalopathie carentielle de Gayet-Wernicke et syndrome de Korsakoff

-   Delirium tremens (d'autant que traitement radicalement opposé).

Traitements fondés sur l'hypothèse neurotoxique

Régime alimentaire pauvre en protides  animales.

Disaccharides non digestibles.

Antibiotiques non absorbables.

Régime alimentaire pauvre en protides

Le régime alimentaire pauvre en protides permet la réduction de la production d'ammoniac par les bactéries du tube digestif.

-   Réduction préférentielle des apports en protéines animales.

-   Efficace, mais risque de dénutrition au long cours chez des malades en hypercatabolisme.

-   Ration proposée : 1 g/kg/j de protéines.

Les disaccharides non digestibles

Lactulose (Duphalac*)

-   Abaissement du pH fécal, d’où diminution de la synthèse bactérienne d'ammoniac.

-   Accélération du temps de transit (effet laxatif), réduisant le temps de contact entre le contenu digestif et les bactéries.

C'est le traitement de référence de l'encéphalopathie hépatique, du fait d'une efficacité reconnue mais surveillance car risque de déshydratation.

Antibiotiques non absorbables

Les antibiotiques non absorbables sont utilisés pour détruire la flore bactérienne productrice d'ammoniac.

+ Néomycine, la plus fréquemment employée, efficacité incertaine, risque de néphrotoxicité et ototoxicité .

+ rifaximin (xifaxan) : actuellement employée.

Traitements fondés sur l'hypothèse de l'altération de la neurotransmission

Correction d'un déficit en catécholamines

- perfusion de solutions enrichies en acides aminés ramifiés.

- L-dopa, bromocriptine.

Résultats contradictoires

Flumazénil (Anexate)

Antagoniste spécifique des récepteurs aux benzodiazépines

Améliore significativement l’EH chez le patient cirrhotique

Goulenok C: Flumazenil vs placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis; a meta-analysis.

Aliment Pharmacol Ther 2002.

Déplacement des récepteurs de “ benzodiazépines endogènes ” ou traitement d'une prise occulte de benzodiazépines synthétiques ?

EH favorisée par la prise de BZD?

Chez certains malades, amélioration transitoire de l'état de conscience quelques minutes après l'injection IV.

Administration en continue

Traitements plus spécifiques dans les cas graves

-   Epuration extra- hépatique (Système Mars)

-   Occlusion ou calibrage d'un "shunt" porto-systémique, spontané ou chirurgical, peut être envisagée.

-   Transplantation

Épuration extra hépatique

Mise au point

Suppléance artificielle du foie par le système

MARS ^TM : intérêt et limimttes en réanimation

Réanimation (2007) 16, 587-594

 

Fermeture des shunts porto systémiques

Shunts intra hépatiques (embryonnaires, post traumatiques, anévrysme portal, hypertension portale)

• Shunts extra hépatiques
• Oblitération radiologique du shunt (embolisation, occlusion par ballon)
• TIPS et Anastomose porto cave

Alternative devant une EH réfractaire aux thérapeutiques conservatives

• Transplantation

• Cas très grave en réanimation

Traitement des facteurs déclenchants +++

Le traitement précoce du facteur déclenchant est essentiel :

- traitement d'une hémorragie digestive.

- antibiothérapie en cas d'infection.

- correction de troubles hydro électrolytiques.

- traitement par flumazénil d'un surdosage en benzodiazépines.

• En l'absence de facteurs déclenchants retrouvés, un traitement antibiotique d'épreuve est justifié.

Conclusion

Savoir repérer les petits signes d’encéphalopathie : tests psychométriques, somnolence, apathie, irritabilité, flapping tremor.

• Traiter le plus tôt possible.
• Repérer facteurs favorisants.
• Régime en diminuant les protéines animales,
• Lactulose+++, rifaximin
• Eviter les benzodiazépines au long cours ?
• Savoir réaliser facilement un bilan hépatique, une ammoniémie, un EEG

Des mêmes auteurs :

Les complications neurologiques de l’alcoolisme : Diaporama à insérer.